FAPI成像分析：突破传统PET/CT在癌症诊断中的局限性
来源：
西安纳微生物科技有限公司 日期：02-18 283 属于：行业动态
摘要：近年来，传统的18F-氟代脱氧葡萄糖PET/CT在癌症诊断中得到广泛应用，但其在检测微小转移和淋巴结转移及显像特异性方面存在一定局限性。成纤维细胞激活蛋白α（FAPα）是肿瘤微环境中肿瘤相关成纤维细胞的特征性分子标记之一，其在90%的恶性实体瘤中呈现出高表达模式。靶向FAPα的新型放射性显像剂68Ga标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂（68Ga-FAPI），已在多种肿瘤中显示出突破性的诊断潜力。本文综述了FAPI成像技术的分子基础及发展历程，并回顾了FAPI成像在乳腺癌、肺癌和胰腺癌等多种癌症中的临床应用现状，展示了其在诊断效能上相对于传统18F-FDG的优势，后讨论了FAPI显像在当前临床推广时面临的主要挑战，旨在突显FAPI成像在癌症诊断中的巨大潜力及其未来的研究方向，以推动该技术的进一步完善和在临床实践中的广泛应用。
关键词：FAPI；PET-CT；放射性显像剂；癌症诊断
成像技术是恶性肿瘤治疗的基础，其检出率因肿瘤种类和诊断方法而异。正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）是一种重要的成像技术，可以获取肿瘤的解剖学、功能学和分子信息，广泛用于癌症的诊断与分期。18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）是常用的PET/CT成像示踪剂。18F-FDG在检测、分期和评估癌症患者治疗反应方面具有高敏感度和特异度。但18
F-FDG也存在一些局限性：这种示踪剂在检测小于1 cm的微转移和淋巴结转移方面的敏感度相对较低，且无法准确区分急性炎症与肿瘤生长；此外，患者需要在检查前禁食，整个检查可能需要较长的扫描时间。因此，有必要开发新的示踪剂以提高PET/CT的诊断准确性和便利性。成纤维细胞激活蛋白α（FAPα）作为肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的一种特征性标记，高表达于绝大多数的恶性肿瘤，而在正常组织中几乎不表达，成为肿瘤诊疗的重要靶点。基于 FAPα抑制剂（FAPI）的 PET/CT显像因受血糖影响小、肿瘤摄取迅速及较高的肿瘤/背景比值（TBRs）等特点，在临床中显示出良好的应用前景。本综述旨在详细探讨FAPI成像技术的分子基础、发展历程、在各种癌症类型中的临床应用及面临的挑战。
由于FAPα的蛋白酶属性，各种针对FAPα的人工底物及抑制剂被开发。从2005年第1代FAPα小分子抑制剂PT-100被报道开始，研究人员围绕着提高FAPI的选择性做了大量工作。近10年的时间，FAPI经历了7代的结构优化（FAPI-1~FAPI-7）（图1）。有学者于2014年结合既往关于FAPI探索经验，在其团队开发的FAPI-7基础上对吡咯烷环进行双氟置换，得到了目前为止对FAPα具有佳亲和力的FAPI-8（UAMC-110），其IC50值达3.2 nM，并且有着高度的FAPα选择性：其对FAPα的亲和力是DPPIV的3万倍（IC50.DPPIV>100μM），是 PREP 的 562 倍（IC50.PREP>1800nM）。
通过对UAMC-1110进行结构修饰，2018年有研究团队开发了FAPI-01和FAPI-02配体，在经过放射性标记后，得到了125 I-FAPI-01和68 Ga-FAPI-02放射性核素探针，两种核素探针均对FAPα具有高亲和力，但125 IFAPI-01因存在时间依赖性外流和酶促脱碘等问题，其进一步临床前评估受阻，而68 Ga-FAPI-02也由于在肿瘤中的滞留性缺陷，需要进一步改进。同年，该团队开发了核素探针FAPI-04，相较于前代探针，FAPI-04展现了更高的FAPα亲和力及更高的肿瘤摄取，68 Ga-FAPI-04被广泛用于多种肿瘤的动物模型和人类患者的研究 。有学者在FAPI-04基础上进一步改变了配体的亲脂性，合成了新的核素配体FAPI-46 ，提高了其在肿瘤中的滞留时间；标记放射性核素68 Ga后，68 Ga-FAPI-46相较68 GaFAPI-04展现出更低的背景信号，产生了更高对比度的图像。 在用于标记FAPI的放射性核素方面，除了常用的68 Ga之外，18 F标记的FAPI具有更好的体内稳定性和药代动力学，可以提高成像质量和准确性；此外，18 F标记示踪剂的生产不需要现场回旋加速器设备，因此它的生产和运输通常比68 Ga更方便。对于放射性治疗， 177 Lu和90 Y是主要选择。这些β发射体通过放射性衰变 释放出粒子，能有效破坏肿瘤细胞，同时对周围正常组 织的影响较小。特别是177 Lu，由于其较低的能量和适中 的穿透力，适用于处理小至中型肿瘤。
2 临床应用
2.1 乳腺癌
FAPI在乳腺癌中的应用主要集中在新诊断患者 的分期和疑似复发/转移性状态的再分期。研究表明， 68 Ga-FAPI 示踪剂在乳腺癌中显示出高肿瘤摄取率 （SUVmax ）和TBRs ，其对癌症转移的检出率超过18 FFDG，特别是在骨骼和腹膜转移方面更为敏感；且 相较于18 F-FDG ，68 Ga-FAPI-04在淋巴结、肝脏和脑转 移的检出率也更高。此外，有前瞻性研究评估了 68 Ga-FAPI在乳腺癌患者接受新辅助化疗后早期和晚期 预测病理反应的适用性：该研究纳入了22例乳腺癌初 诊患者，在患者接受标准化疗前、化疗2周期后和手术 前 1 周进行了 68 Ga- FAPI PET/CT 扫描，结果显示，SUVmax和TBR在化疗2周期后和手术前1周的扫描的 绝对值在pCR患者中比非pCR患者低，这表明68 GaFAPI PET/CT在预测新辅助化疗后的病理反应方面具 有潜力 。然而，尽管多项研究指出FAPI在乳腺癌原 位及转移区域成像具有优势，既往也有临床前研究针对 两种放射性配体在肿瘤转移纵向监测中的表现进行过 对比，通过监测小鼠模型（n=40），研究者发现 68 GaFAPI-04在肿瘤转移晚期阶段敏感度低于18 F-FDG ， 这一定程度上提示需要根据肿瘤的类型、已知的生物标 志物表达情况及其临床阶段来个性化选择成像策略。 此外，68 Ga-FAPI PET/CT也有一定比例的假阳性，这是 由于疤痕、正常乳腺组织、炎症组织和术后伤口愈合中 成纤维细胞增生导致的非肿瘤特异性摄取所致 。
2.2 肺癌
在肺癌的诊断和分期中，尽管18 F-FDG PET/CT表 现良好，但仍然存在一定局限性，如缺乏特异性和在不 同组织学类型之间存在变异性 。FAPI PET/CT在 肺癌中的研究相对有限，然而，研究指出，在评估晚期肺 癌患者的全身转移，特别是在传统18 F-FDG PET/CT可 能表现不佳的脑和胸膜转移检测中，68 Ga-FAPI提供了 一个可能更为有效的选择，因为68 Ga-FAPI 能够展现出 更高的TBR 。还有研究显示，68 Ga-FAPI-46 PET在 18 F-FDG PET阴性的如贴壁型肺癌的病灶中显示出诊 断潜力，并且动态成像可能提供额外的诊断信息。对 于累及淋巴结的检测，有研究揭示18 F-FDG检测出多个 FDG活跃的淋巴结，而68 Ga-FAPI在同样的淋巴结中反 而未显示出增加的摄取 。
2.3 胰腺癌
FAPI显像在胰腺癌的影像诊断中表现出色，因为 胰腺癌肿瘤微环境高度纤维化，且CAFs在此过程中活 跃，使得针对FAPα的显像剂能有效区分肿瘤和周围组 织。对于原发性胰腺病变，大量研究表明FAPI PET优 于FDG PET，表现为SUV值和敏感度更高 。此外， FAPI PET在癌症的淋巴结转移中的检出率同样超过了 FDG CT 。对于胰腺导管腺癌的远处转移，也有部 分研究报道FAPI PET具有优势 。但也有学者指 出，FAPI PET在识别胰腺癌原发病变时特异性低于 FDG PET，这可能与胰腺原发肿瘤和肿瘤诱导的胰腺 实质梗阻性胰腺炎的摄取强度重叠有关。针对这样 的情况，双时间点（延迟3 h）成像已被研究作为区分肿瘤 和炎症性纤维化的解决方案，并观察到积极的结果。
2.4 骨与软组织肉瘤
骨肉瘤和软组织肉瘤表现出高FAPα表达，使FAPα 成为这些肿瘤类型的特异性靶点。有团队的前瞻性研 究探讨了骨与软组织肉瘤的FAPα组织病理学表达与 68 Ga-FAPI PET摄取强度之间的关系，并且进一步分析了68 Ga-FAPI的PET敏感度、特异度和阳性预测值的差 异。他们分析了43例同期接受68 Ga-FAPI-46 PET和 18 F-FDG PET检查的软组织肉瘤患者，发现68 Ga-FAPI PET摄取强度与病理学上的FAPα表达之间有显著关 联，尤其是在高FAPα表达的肿瘤中，68 Ga-FAPI的摄取 更高。他们还观察到68 Ga-FAPI PET在肉瘤的诊断中 具有很高的阳性预测值和敏感度，但是特异度和总体检 测率与18 F-FDG PET相似 。另有研究评估了68 Ga-FAPI PET在多种骨肉瘤和软组织肉瘤中的诊断性能，研 究共纳入200例患者，结果显示68 Ga-FAPI PET在孤立 性纤维瘤、未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤中有较高的 放射性示踪剂摄取。与前述研究一致，在低级别肉瘤和未经WHO分级的肉瘤中，68 Ga-FAPI的摄取和准确性均 显著高于18 F-FDG PET，表现出更好的诊断效果，并且68 Ga-FAPI与肉瘤活检样本中的FAPα表达分数具有中 度相关性。这些结果强调了在传统成像方法表现不佳 的低级别和未分级肉瘤中FAPI成像的潜在价值。
2.5 胶质瘤
由于正常脑组织对葡萄糖的高摄取，FDG-PET在 脑胶质瘤中的成像可能受到干扰，使得区分肿瘤和正常 脑组织变得困难，相对而言，FAPI成像具有更高的特异性，并能提供更高TBR的成像结果，在诊断、治疗规划 及效果监测脑胶质瘤中具有巨大优势。既往有研究使 用FAPI PET成像技术来探索其对胶质瘤的诊断潜力，通过对两种FAPα配体（FAPI-02和FAPI-04）在体外和 小鼠模型中的亲和力、特异性、药代动力学和生物分布 进行分析，以及在18例胶质瘤患者中进行临床PET成 像，发现FAPI-04在IDH野生型胶质母细胞瘤和高级别 IDH突变型星形细胞瘤中表现出较高的示踪剂摄取，而在低级别的IDH突变型星形细胞瘤中则没有显著摄 取。这表明FAPI特异性成像可能有助于无创区分低级 别与高级别胶质瘤，为胶质瘤的诊断和随访研究提供了 新的视角［46］ 。后续研究进一步在临床试验中FAPI显像 能力进行了测试，通过对12例手术切除或活检不完全 的胶质母细胞瘤患者进行放疗前的18 F-FAPI-PET/CT 和MRI检查，发现18 F-FAPI PET/CT成像技术显示出对 病变的高亲和性，其中16个FAPI亲和性病变区域在12名患者中通过PET/CT被检测出来，而MRI检测到了23个病变区域。尽管18 F-FAPI PET/CT在病变检测的数 量上低于MRI，但其阳性预测值达到了100%，表明其在 区分MRI上检测到的病变时具有高度的特异度；此外，胶质母细胞瘤病变的SUVmax和TBR值分别为7.08± 3.55和19.95±13.22，意味着FAPI亲和性病变可能因为 更高的TBR而具有更清晰的PET/CT显像。这些发现 提示在区分那些MRI上难以确诊的病变时，18 F-FAPI PET/CT可能在胶质母细胞瘤的诊断、活检和放疗计划中有其独特的应用价值。然而，现阶段研究的样本量 有限，并且相关报道较少，未来需要更大样本量的前瞻 性研究来进一步验证这些初步发现。
2.6 肝胆恶性肿瘤
目前18 F-FDG PET/CT在肝脏恶性肿瘤的应用存 在争议。有研究显示高达40%~50%的肝细胞癌呈低代 谢或等代谢状态，尤其是低级别肝细胞癌，对18 F-FDG 显像不敏感，这将导致恶性病变被掩盖，提高假阴性 率。而鉴于FAPα在90%的上皮性癌症的CAFs中高度 表达，有研究比较了68 Ga-FAPI-04 PET/CT 和18 F-FDG PET/CT在肝脏恶性肿瘤中的诊断价值：一项纳入了41 例疑似患有肝细胞癌或胆管癌的患者的研究中，68 GaFAPI-04 PET/CT在敏感度、特异度和准确性上均优于18 F-FDG PET/CT，并且在FDG不敏感的病理类型粘液 性腺癌的诊断方面FAPI显像的表现更为突出；另一 项前瞻性研究也显示，18 F-FAPI PET/CT在评估非FDG 敏感的肝脏局灶性病变中表现出较高的诊断准确性 （83.8%），并成功区分了大多数恶性和良性病变；还有 研究进一步证实了68 Ga-FAPI-46 PET/CT在检测肝内 病变和肝外（包括脑和腹膜区域）转移中的高效性。 对于胆道系统癌症，也有研究强调了68 Ga-FAPI PET/ CT的应用价值，其在检测原发肿瘤、淋巴结和远处转移方面具有高敏感性，能提供关键的新肿瘤发现和肿瘤分期信息。
2.7 胃癌
有研究比较了68 Ga-FAPI-04与18 F-FDG PET/CT在13例胃癌患者中的成像结果。在初步分期评估中，68 Ga-FAPI-04 PET/CT检测到所有原发性胃肿瘤，而18 FFDG仅检测到50%的病例。即使两种示踪剂在2例受试者中检测到相同的转移性淋巴结，FAPI的TBR比FDG更高，且在1例FDG亲和性弱的病例中，68 Ga-FAPI-04 PET/CT揭示了额外的淋巴结；在3例分化差的印戒细胞胃癌患者中，报告了FAPI阳性而FDG阴性的腹 膜病灶。此外，一项研究招募了45例新诊断胃癌及11例术后复查患者，评估68 Ga-FAPI-04和18 F-FDG PET/ CT的成像效果：尽管两种示踪剂在检测原发肿瘤和淋 巴结转移方面的能力相当，68 Ga- FAPI-04在检测腹膜受累和骨病变方面更为准确；由于腹膜转移癌侵袭过程中 间质成纤维细胞活化，68 Ga-FAPI-04能更清晰显示转移 性腹膜肿块。有研究通过对25例胃癌患者进行68 GaFAPI-04 PET检查，明确了68 Ga-FAPI显像的优势：对于 原发病灶、转移淋巴结和远处转移病灶，68 Ga-FAPI-04 的检测率和SUVmax值均高于18 F-FDG，并且，68 Ga-FAPI04 PET/CT在25例中的14例中发现了新的病灶，并在7例中修改了肿瘤分期。这些结果均提示FAPI PETCT成像在胃癌的诊断中具有比FDG更好的应用价值。
2.8 结直肠癌
结直肠癌患者的五年生存率在很大程度上取决于 首次就诊时的癌症阶段。早期阶段的生存率在80%~ 90%之间，而在晚期阶段降至13%。结直肠癌的佳成 像对于准确的首次分期和选择首次治疗至关重要，同时 在随访检查中准确及时地检测局部复发和/或转移也同 样重要。在这种情况下，18 F-FDG PET/CT存在几个局 限性，包括特异度低、无法检测微小病变以及粘液性和 印戒细胞癌症缺乏FDG摄取的情况。基于FAPI的示 踪剂能一定程度弥补18 F-FDG的局限性。有研究评估 了61例进行了68 Ga-FAPI-04和18 F-FDG PET/CT成像的转移性结直肠癌病变患者，研究者发现68 Ga-FAPI-04在印戒细胞/粘液性细胞类型的结直肠癌原发病变或腹膜和肝转移的平均TBR和SUVmax均高于18 F-FDG，68 Ga-FAPI-04 PET/CT成像结果使得10例（16.4%）受试者的分期升级和5例（8.2%）受试者的分期降级；相比18 F-FDG，有13例（21.3%）受试者的治疗选择发生了变化。
3 FAPI成像面临的挑战
FAPI成像作为一种前沿的医学成像技术，虽然在 多种癌症的诊断中展现出巨大潜力，但同样存在一些挑 战和限制。第一，68 Ga-FAPI-04的摄取在纤维化、伤口愈合或炎症等良性病变中也有所增加 。虽然这些 良性病变的SUVmax通常低于恶性肿瘤，但两者之间还 是存在较大的SUVmax重叠。这一现象与FDG PET相 似，尽管通过结合CT表现、特定位置及临床信息可以辅 助诊断某些良性病变，但依然有病变可能与恶性肿瘤混 淆，需引起临床上的高度关注。第二，虽然针对FAPα的 小分子显像剂在某些恶性肿瘤成像中显示出较18 FFDG更优的性能，但目前关于FAPI PET/CT的研究仍 相对有限，大多数研究样本较小，且多为早期或探索性 研究阶段。因此，为了验证FAPI在各类癌症及其他疾 病中的效果与安全性，迫切需要开展更多大规模和多中心的临床试验。第三，虽然初步研究表明FAPI成像具有良好的耐受性和低毒性，但其长期安全性仍需通过更长时间的跟踪观察和更多的数据来加以证实。同时，FAPI示踪剂的广泛临床应用还待更多监管机构的批准。
总体来看，尽管FAPI成像技术在肿瘤的诊断和治疗评估中显示出显著潜力，但其在实际临床应用中仍面临不少挑战。这要求未来研究在克服这些限制的同时，进一步提升其在医疗实践中的应用价值。
关键词：FAPI；PET-CT；放射性显像剂；癌症诊断
成像技术是恶性肿瘤治疗的基础，其检出率因肿瘤种类和诊断方法而异。正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）是一种重要的成像技术，可以获取肿瘤的解剖学、功能学和分子信息，广泛用于癌症的诊断与分期。18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）是常用的PET/CT成像示踪剂。18F-FDG在检测、分期和评估癌症患者治疗反应方面具有高敏感度和特异度。但18
F-FDG也存在一些局限性：这种示踪剂在检测小于1 cm的微转移和淋巴结转移方面的敏感度相对较低，且无法准确区分急性炎症与肿瘤生长；此外，患者需要在检查前禁食，整个检查可能需要较长的扫描时间。因此，有必要开发新的示踪剂以提高PET/CT的诊断准确性和便利性。成纤维细胞激活蛋白α（FAPα）作为肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的一种特征性标记，高表达于绝大多数的恶性肿瘤，而在正常组织中几乎不表达，成为肿瘤诊疗的重要靶点。基于 FAPα抑制剂（FAPI）的 PET/CT显像因受血糖影响小、肿瘤摄取迅速及较高的肿瘤/背景比值（TBRs）等特点，在临床中显示出良好的应用前景。本综述旨在详细探讨FAPI成像技术的分子基础、发展历程、在各种癌症类型中的临床应用及面临的挑战。
- FAPI成像的分子基础及发展历程
由于FAPα的蛋白酶属性，各种针对FAPα的人工底物及抑制剂被开发。从2005年第1代FAPα小分子抑制剂PT-100被报道开始，研究人员围绕着提高FAPI的选择性做了大量工作。近10年的时间，FAPI经历了7代的结构优化（FAPI-1~FAPI-7）（图1）。有学者于2014年结合既往关于FAPI探索经验，在其团队开发的FAPI-7基础上对吡咯烷环进行双氟置换，得到了目前为止对FAPα具有佳亲和力的FAPI-8（UAMC-110），其IC50值达3.2 nM，并且有着高度的FAPα选择性：其对FAPα的亲和力是DPPIV的3万倍（IC50.DPPIV>100μM），是 PREP 的 562 倍（IC50.PREP>1800nM）。
通过对UAMC-1110进行结构修饰，2018年有研究团队开发了FAPI-01和FAPI-02配体，在经过放射性标记后，得到了125 I-FAPI-01和68 Ga-FAPI-02放射性核素探针，两种核素探针均对FAPα具有高亲和力，但125 IFAPI-01因存在时间依赖性外流和酶促脱碘等问题，其进一步临床前评估受阻，而68 Ga-FAPI-02也由于在肿瘤中的滞留性缺陷，需要进一步改进。同年，该团队开发了核素探针FAPI-04，相较于前代探针，FAPI-04展现了更高的FAPα亲和力及更高的肿瘤摄取，68 Ga-FAPI-04被广泛用于多种肿瘤的动物模型和人类患者的研究 。有学者在FAPI-04基础上进一步改变了配体的亲脂性，合成了新的核素配体FAPI-46 ，提高了其在肿瘤中的滞留时间；标记放射性核素68 Ga后，68 Ga-FAPI-46相较68 GaFAPI-04展现出更低的背景信号，产生了更高对比度的图像。 在用于标记FAPI的放射性核素方面，除了常用的68 Ga之外，18 F标记的FAPI具有更好的体内稳定性和药代动力学，可以提高成像质量和准确性；此外，18 F标记示踪剂的生产不需要现场回旋加速器设备，因此它的生产和运输通常比68 Ga更方便。对于放射性治疗， 177 Lu和90 Y是主要选择。这些β发射体通过放射性衰变 释放出粒子，能有效破坏肿瘤细胞，同时对周围正常组 织的影响较小。特别是177 Lu，由于其较低的能量和适中 的穿透力，适用于处理小至中型肿瘤。
2 临床应用
2.1 乳腺癌
FAPI在乳腺癌中的应用主要集中在新诊断患者 的分期和疑似复发/转移性状态的再分期。研究表明， 68 Ga-FAPI 示踪剂在乳腺癌中显示出高肿瘤摄取率 （SUVmax ）和TBRs ，其对癌症转移的检出率超过18 FFDG，特别是在骨骼和腹膜转移方面更为敏感；且 相较于18 F-FDG ，68 Ga-FAPI-04在淋巴结、肝脏和脑转 移的检出率也更高。此外，有前瞻性研究评估了 68 Ga-FAPI在乳腺癌患者接受新辅助化疗后早期和晚期 预测病理反应的适用性：该研究纳入了22例乳腺癌初 诊患者，在患者接受标准化疗前、化疗2周期后和手术 前 1 周进行了 68 Ga- FAPI PET/CT 扫描，结果显示，SUVmax和TBR在化疗2周期后和手术前1周的扫描的 绝对值在pCR患者中比非pCR患者低，这表明68 GaFAPI PET/CT在预测新辅助化疗后的病理反应方面具 有潜力 。然而，尽管多项研究指出FAPI在乳腺癌原 位及转移区域成像具有优势，既往也有临床前研究针对 两种放射性配体在肿瘤转移纵向监测中的表现进行过 对比，通过监测小鼠模型（n=40），研究者发现 68 GaFAPI-04在肿瘤转移晚期阶段敏感度低于18 F-FDG ， 这一定程度上提示需要根据肿瘤的类型、已知的生物标 志物表达情况及其临床阶段来个性化选择成像策略。 此外，68 Ga-FAPI PET/CT也有一定比例的假阳性，这是 由于疤痕、正常乳腺组织、炎症组织和术后伤口愈合中 成纤维细胞增生导致的非肿瘤特异性摄取所致 。
2.2 肺癌
在肺癌的诊断和分期中，尽管18 F-FDG PET/CT表 现良好，但仍然存在一定局限性，如缺乏特异性和在不 同组织学类型之间存在变异性 。FAPI PET/CT在 肺癌中的研究相对有限，然而，研究指出，在评估晚期肺 癌患者的全身转移，特别是在传统18 F-FDG PET/CT可 能表现不佳的脑和胸膜转移检测中，68 Ga-FAPI提供了 一个可能更为有效的选择，因为68 Ga-FAPI 能够展现出 更高的TBR 。还有研究显示，68 Ga-FAPI-46 PET在 18 F-FDG PET阴性的如贴壁型肺癌的病灶中显示出诊 断潜力，并且动态成像可能提供额外的诊断信息。对 于累及淋巴结的检测，有研究揭示18 F-FDG检测出多个 FDG活跃的淋巴结，而68 Ga-FAPI在同样的淋巴结中反 而未显示出增加的摄取 。
2.3 胰腺癌
FAPI显像在胰腺癌的影像诊断中表现出色，因为 胰腺癌肿瘤微环境高度纤维化，且CAFs在此过程中活 跃，使得针对FAPα的显像剂能有效区分肿瘤和周围组 织。对于原发性胰腺病变，大量研究表明FAPI PET优 于FDG PET，表现为SUV值和敏感度更高 。此外， FAPI PET在癌症的淋巴结转移中的检出率同样超过了 FDG CT 。对于胰腺导管腺癌的远处转移，也有部 分研究报道FAPI PET具有优势 。但也有学者指 出，FAPI PET在识别胰腺癌原发病变时特异性低于 FDG PET，这可能与胰腺原发肿瘤和肿瘤诱导的胰腺 实质梗阻性胰腺炎的摄取强度重叠有关。针对这样 的情况，双时间点（延迟3 h）成像已被研究作为区分肿瘤 和炎症性纤维化的解决方案，并观察到积极的结果。
2.4 骨与软组织肉瘤
骨肉瘤和软组织肉瘤表现出高FAPα表达，使FAPα 成为这些肿瘤类型的特异性靶点。有团队的前瞻性研 究探讨了骨与软组织肉瘤的FAPα组织病理学表达与 68 Ga-FAPI PET摄取强度之间的关系，并且进一步分析了68 Ga-FAPI的PET敏感度、特异度和阳性预测值的差 异。他们分析了43例同期接受68 Ga-FAPI-46 PET和 18 F-FDG PET检查的软组织肉瘤患者，发现68 Ga-FAPI PET摄取强度与病理学上的FAPα表达之间有显著关 联，尤其是在高FAPα表达的肿瘤中，68 Ga-FAPI的摄取 更高。他们还观察到68 Ga-FAPI PET在肉瘤的诊断中 具有很高的阳性预测值和敏感度，但是特异度和总体检 测率与18 F-FDG PET相似 。另有研究评估了68 Ga-FAPI PET在多种骨肉瘤和软组织肉瘤中的诊断性能，研 究共纳入200例患者，结果显示68 Ga-FAPI PET在孤立 性纤维瘤、未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤中有较高的 放射性示踪剂摄取。与前述研究一致，在低级别肉瘤和未经WHO分级的肉瘤中，68 Ga-FAPI的摄取和准确性均 显著高于18 F-FDG PET，表现出更好的诊断效果，并且68 Ga-FAPI与肉瘤活检样本中的FAPα表达分数具有中 度相关性。这些结果强调了在传统成像方法表现不佳 的低级别和未分级肉瘤中FAPI成像的潜在价值。
2.5 胶质瘤
由于正常脑组织对葡萄糖的高摄取，FDG-PET在 脑胶质瘤中的成像可能受到干扰，使得区分肿瘤和正常 脑组织变得困难，相对而言，FAPI成像具有更高的特异性，并能提供更高TBR的成像结果，在诊断、治疗规划 及效果监测脑胶质瘤中具有巨大优势。既往有研究使 用FAPI PET成像技术来探索其对胶质瘤的诊断潜力，通过对两种FAPα配体（FAPI-02和FAPI-04）在体外和 小鼠模型中的亲和力、特异性、药代动力学和生物分布 进行分析，以及在18例胶质瘤患者中进行临床PET成 像，发现FAPI-04在IDH野生型胶质母细胞瘤和高级别 IDH突变型星形细胞瘤中表现出较高的示踪剂摄取，而在低级别的IDH突变型星形细胞瘤中则没有显著摄 取。这表明FAPI特异性成像可能有助于无创区分低级 别与高级别胶质瘤，为胶质瘤的诊断和随访研究提供了 新的视角［46］ 。后续研究进一步在临床试验中FAPI显像 能力进行了测试，通过对12例手术切除或活检不完全 的胶质母细胞瘤患者进行放疗前的18 F-FAPI-PET/CT 和MRI检查，发现18 F-FAPI PET/CT成像技术显示出对 病变的高亲和性，其中16个FAPI亲和性病变区域在12名患者中通过PET/CT被检测出来，而MRI检测到了23个病变区域。尽管18 F-FAPI PET/CT在病变检测的数 量上低于MRI，但其阳性预测值达到了100%，表明其在 区分MRI上检测到的病变时具有高度的特异度；此外，胶质母细胞瘤病变的SUVmax和TBR值分别为7.08± 3.55和19.95±13.22，意味着FAPI亲和性病变可能因为 更高的TBR而具有更清晰的PET/CT显像。这些发现 提示在区分那些MRI上难以确诊的病变时，18 F-FAPI PET/CT可能在胶质母细胞瘤的诊断、活检和放疗计划中有其独特的应用价值。然而，现阶段研究的样本量 有限，并且相关报道较少，未来需要更大样本量的前瞻 性研究来进一步验证这些初步发现。
2.6 肝胆恶性肿瘤
目前18 F-FDG PET/CT在肝脏恶性肿瘤的应用存 在争议。有研究显示高达40%~50%的肝细胞癌呈低代 谢或等代谢状态，尤其是低级别肝细胞癌，对18 F-FDG 显像不敏感，这将导致恶性病变被掩盖，提高假阴性 率。而鉴于FAPα在90%的上皮性癌症的CAFs中高度 表达，有研究比较了68 Ga-FAPI-04 PET/CT 和18 F-FDG PET/CT在肝脏恶性肿瘤中的诊断价值：一项纳入了41 例疑似患有肝细胞癌或胆管癌的患者的研究中，68 GaFAPI-04 PET/CT在敏感度、特异度和准确性上均优于18 F-FDG PET/CT，并且在FDG不敏感的病理类型粘液 性腺癌的诊断方面FAPI显像的表现更为突出；另一 项前瞻性研究也显示，18 F-FAPI PET/CT在评估非FDG 敏感的肝脏局灶性病变中表现出较高的诊断准确性 （83.8%），并成功区分了大多数恶性和良性病变；还有 研究进一步证实了68 Ga-FAPI-46 PET/CT在检测肝内 病变和肝外（包括脑和腹膜区域）转移中的高效性。 对于胆道系统癌症，也有研究强调了68 Ga-FAPI PET/ CT的应用价值，其在检测原发肿瘤、淋巴结和远处转移方面具有高敏感性，能提供关键的新肿瘤发现和肿瘤分期信息。
2.7 胃癌
有研究比较了68 Ga-FAPI-04与18 F-FDG PET/CT在13例胃癌患者中的成像结果。在初步分期评估中，68 Ga-FAPI-04 PET/CT检测到所有原发性胃肿瘤，而18 FFDG仅检测到50%的病例。即使两种示踪剂在2例受试者中检测到相同的转移性淋巴结，FAPI的TBR比FDG更高，且在1例FDG亲和性弱的病例中，68 Ga-FAPI-04 PET/CT揭示了额外的淋巴结；在3例分化差的印戒细胞胃癌患者中，报告了FAPI阳性而FDG阴性的腹 膜病灶。此外，一项研究招募了45例新诊断胃癌及11例术后复查患者，评估68 Ga-FAPI-04和18 F-FDG PET/ CT的成像效果：尽管两种示踪剂在检测原发肿瘤和淋 巴结转移方面的能力相当，68 Ga- FAPI-04在检测腹膜受累和骨病变方面更为准确；由于腹膜转移癌侵袭过程中 间质成纤维细胞活化，68 Ga-FAPI-04能更清晰显示转移 性腹膜肿块。有研究通过对25例胃癌患者进行68 GaFAPI-04 PET检查，明确了68 Ga-FAPI显像的优势：对于 原发病灶、转移淋巴结和远处转移病灶，68 Ga-FAPI-04 的检测率和SUVmax值均高于18 F-FDG，并且，68 Ga-FAPI04 PET/CT在25例中的14例中发现了新的病灶，并在7例中修改了肿瘤分期。这些结果均提示FAPI PETCT成像在胃癌的诊断中具有比FDG更好的应用价值。
2.8 结直肠癌
结直肠癌患者的五年生存率在很大程度上取决于 首次就诊时的癌症阶段。早期阶段的生存率在80%~ 90%之间，而在晚期阶段降至13%。结直肠癌的佳成 像对于准确的首次分期和选择首次治疗至关重要，同时 在随访检查中准确及时地检测局部复发和/或转移也同 样重要。在这种情况下，18 F-FDG PET/CT存在几个局 限性，包括特异度低、无法检测微小病变以及粘液性和 印戒细胞癌症缺乏FDG摄取的情况。基于FAPI的示 踪剂能一定程度弥补18 F-FDG的局限性。有研究评估 了61例进行了68 Ga-FAPI-04和18 F-FDG PET/CT成像的转移性结直肠癌病变患者，研究者发现68 Ga-FAPI-04在印戒细胞/粘液性细胞类型的结直肠癌原发病变或腹膜和肝转移的平均TBR和SUVmax均高于18 F-FDG，68 Ga-FAPI-04 PET/CT成像结果使得10例（16.4%）受试者的分期升级和5例（8.2%）受试者的分期降级；相比18 F-FDG，有13例（21.3%）受试者的治疗选择发生了变化。
3 FAPI成像面临的挑战
FAPI成像作为一种前沿的医学成像技术，虽然在 多种癌症的诊断中展现出巨大潜力，但同样存在一些挑 战和限制。第一，68 Ga-FAPI-04的摄取在纤维化、伤口愈合或炎症等良性病变中也有所增加 。虽然这些 良性病变的SUVmax通常低于恶性肿瘤，但两者之间还 是存在较大的SUVmax重叠。这一现象与FDG PET相 似，尽管通过结合CT表现、特定位置及临床信息可以辅 助诊断某些良性病变，但依然有病变可能与恶性肿瘤混 淆，需引起临床上的高度关注。第二，虽然针对FAPα的 小分子显像剂在某些恶性肿瘤成像中显示出较18 FFDG更优的性能，但目前关于FAPI PET/CT的研究仍 相对有限，大多数研究样本较小，且多为早期或探索性 研究阶段。因此，为了验证FAPI在各类癌症及其他疾 病中的效果与安全性，迫切需要开展更多大规模和多中心的临床试验。第三，虽然初步研究表明FAPI成像具有良好的耐受性和低毒性，但其长期安全性仍需通过更长时间的跟踪观察和更多的数据来加以证实。同时，FAPI示踪剂的广泛临床应用还待更多监管机构的批准。
总体来看，尽管FAPI成像技术在肿瘤的诊断和治疗评估中显示出显著潜力，但其在实际临床应用中仍面临不少挑战。这要求未来研究在克服这些限制的同时，进一步提升其在医疗实践中的应用价值。
下一新闻：多肽的生产方法
