探秘FAPI：肿瘤诊断领域的新兴力量与挑战
一、FAPI的定义、结构及作用机制
定义
FAPI是一种小分子酶活性抑制剂，主要用于靶向和成像肿瘤微环境中的成纤维细胞活化蛋白（FAP）。FAP是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸肽酶，主要在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中高度表达，参与肿瘤的生长、侵袭、转移和免疫抑制等过程。
结构
FAPI的分子式为C24H28F2N6O3，分子量为486.5，通常以固体或粉末状形式存在。FAPI的结构中包含一个喹啉基团，该基团通过与金属螯合剂（如DOTA）结合，形成放射性标记物，用于PET显像。
作用机制
1、靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP） ：FAPI通过与FAP结合，抑制其酶活性，从而减少肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭力，抑制肿瘤的生长和增殖。例如，68Ga-FAPI 作为一种新型广谱肿瘤显像剂，在大部分肿瘤中表现出较之18F-FDG更高的肿瘤/本底比，图像对比度更好，甚至显示出更多病灶。此外，FAPI在PET/CT中的应用，如在神经胶质瘤、食管癌和肝细胞癌的诊断中，都显示出了其在肿瘤诊断和治疗中的潜力。
2、放射性标记：FAPI与金属螯合剂（如DOTA）结合后，形成放射性标记物，如：68Ga-FAPI、177Lu-FAPI等。这些标记物凭借PET显像技术，能够高度灵敏地识别FAP阳性的肿瘤组织，从而实现无创的早期诊断、精确分期、有效鉴别诊断以及全面的预后评估。
3、多肽结构优化：为了提高FAPI的肿瘤摄取和保留时间，研究者开发了多种FAPI变体，如FAPI-04、FAPI-21、FAPI-34、FAPI-46等。这些变体通过多肽聚合作用或引入特定的连接器（如PEG、氟化物等），提高了FAPI在肿瘤中的积累和清除时间
二、FAPI在肿瘤领域的研究方向
1、肿瘤诊断：
FAPI PET/CT显像：在多种实体肿瘤中显示出高摄取率和高灵敏度，特别是在早期检测和肿瘤复发监测中展现出明显优势，能够更准确地靶向那些具有高FAP表达的恶性肿瘤，如胰腺癌、乳腺癌及肺癌等。与传统的18F-FDG PET/CT相比，FAPI在某些情况下能够提供更为精确的诊断信息。
例如，在胰腺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌等肿瘤中，FAPI PET/CT显像的诊断效能显著优于18F-FDG PET/CT。
肿瘤分期和预后评估：FAPI PET/CT显像作为一种高灵敏度的放射性示踪剂技术，在肿瘤分期和预后评估中具有重要价值。它能够提供更准确的肿瘤负荷信息，帮助医生制定更合理的治疗方案。
例如，FAPI对FAP表达阳性疾病的无创性早期诊断、分期、鉴别诊断和预后评估具有高度亲和力及特异性。此外，PET-CT在判断肿瘤大小、淋巴结转移情况和远处转移方面具有明显优势，能够更早地判断肿瘤的良恶性鉴别以及治疗后残留病灶和纤维化、液化鉴别，从而对治疗方案的选择和愈后判断具有非常重要的意义。
2、肿瘤治疗：
靶向放射治疗：FAPI作为放射性药物的靶向分子，可以用于肿瘤的放射治疗。FAPI靶向放射治疗利用放射性核素（如177Lu、90Y）与FAPI的特异性结合，能够精确地将辐射能量输送至肿瘤部位，从而有效杀灭癌细胞。
例如：68Ga-FAPI PET/CT显像在肺癌、乳腺癌等肿瘤中的应用，能够实现精准的肿瘤定位和放射治疗计划制定。
[177Lu] Lu-FAPI PET/CT引导的放射性核素疗法在晚期乳腺癌患者中显示出显著的肿瘤缩小和症状缓解。
在胰腺癌模型中，FAPI-46与177Lu标记的FAPI展现出了良好的治疗效果，预示着未来研究可以进一步探索不同半衰期核素在疗效上的差异。
联合免疫治疗：FAPI与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合使用，可以增强免疫治疗的效果。例如：
一项研究显示，68 Ga/ 177 Lu-DOTA-2P(FAPI)2与PD-L1抑制剂联合使用在微卫星稳定型结直肠癌小鼠模型中增强了免疫调节潜力，并显示出较好的抗肿瘤疗效。
3、非肿瘤性疾病的应用：
慢性炎症性疾病：FAPI在非肿瘤性疾病中的应用也在探索中，如肾纤维化、类风湿关节炎等疾病的诊断和监测。
心血管疾病：FAPI在心血管疾病中的应用也在研究中，如动脉粥样硬化斑块的检测。
4、分子探针的开发和优化：
多聚化策略：为了提高FAPI的肿瘤摄取和滞留时间，研究者开发了多聚化的FAPI分子，如FAPI二聚体和四聚体。
白蛋白结合剂：将白蛋白结合剂（如HYNIC）与FAPI放射性药物结合，可以显著提高肿瘤摄取和保留，减少副作用。
环状结构设计：通过将FAPI抑制剂的结构改造为环状（例如FAPI-2286），可以显著提升分子的刚性和稳定性，进而增强其受体靶向亲和力和血浆中的稳定性。
双功能螯合剂：采用双功能螯合剂（例如DOTA）将FAPI抑制剂与放射性核素（例如68Ga或177Lu）进行偶联，能够高效实现放射性标记，同时保持良好的生物相容性和稳定性。
化学修饰：通过化学修饰（如引入甘露醇基团）可以改善FAPI分子探针的亲水性和肿瘤摄取能力，同时减少其在正常组织中的非特异性结合。
共价放射性药物设计：通过共价放射性药物（如177Lu-FAP-SF）的设计，可以实现不可逆的靶点结合，进一步提升FAPI分子探针的肿瘤摄取和滞留时间。
综上所述，FAPI肽及其衍生物在肿瘤诊断和治疗中具有重要的应用前景，特别是在放射性核素标记的FAPI分子方面，采用多聚化策略并结合白蛋白，能有效提升肿瘤对放射性标记物的摄取及滞留时长，进而强化放疗效果。
三、与FAPI相关的临床试验进展
目前，FAPI相关的临床试验在全球范围内积极推进。在美国，SOFIE BIOSCIENCES公司与GE Healthcare签订许可协议，共同开发和商业化68Ga FAPI-46和18F FAPI-74，用于诊断和伴随诊断。这些药物在美国进行了二期临床试验。
在中国：南方医科大学研发的[18F]FAPI-42，一种成纤维细胞激活蛋白抑制剂，目前处于早期临床1期阶段。该化合物在脑胶质瘤分级预测中的初步研究显示了其在特定肿瘤类型中的潜力，并且在其他FAPI类显像剂的研究中，如Al18F-FAPI-74的合成及初步临床应用，也展现了在肿瘤诊断和治疗管理中的应用前景。
在其他地区：FAPI PET/CT在胃肠道肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤等领域的临床试验正在进行中，显示出良好的诊断潜力。
四、FAPI面临临床转化的主要挑战：
尽管FAPI在研究中展现出诸多优势，但在临床转化过程中仍面临一系列挑战：
1、肿瘤与非肿瘤组织摄取的平衡：FAPI在多种恶性肿瘤中表达，但也在一些非恶性肿瘤和炎症条件下表达，这增加了肿瘤显像鉴别诊断的难度。例如，FAPI在炎症和纤维化等非肿瘤性病变中也有显著增高。
2、肿瘤摄取和滞留时间不足：FAPI靶向药物如90Y-FAPI-04和177Lu-FAPI等在临床转化中面临的主要挑战之一是肿瘤滞留时间不足，这限制了其治疗效果优化肿瘤摄取和延长肿瘤保留时间是当前研究的重点。
3、个体差异和特异性：FAPI在不同个体和不同疾病中的表达水平存在差异，这增加了FAPI靶向治疗的复杂性。例如，FAPI在某些癌症中的表达水平较高，而在其他癌症中可能较低。
4、放射性同位素的选择和安全性：FAPI靶向放射性药物的开发需要选择合适的放射性同位素，如68Ga、177Lu等，以确保其安全性和有效性。此外，放射性同位素的半衰期和辐射剂量也需要仔细评估。
5、临床前和临床研究的局限性：尽管FAPI在临床前研究中显示出良好的前景，但其在临床试验中的应用仍面临样本量小、患者异质性高、入组情况较差等问题。未来需要更多大样本、多中心的临床试验来验证FAPI靶向治疗的效果。
6、多模态治疗的整合：FAPI靶向治疗可以与其他治疗方式（如化疗、免疫治疗）联合使用，以提高治疗效果。然而，如何有效整合这些治疗方式并评估其协同效应仍是一个挑战。
7、成本和可及性：FAPI靶向治疗的成本较高，且在不同地区的可及性存在差异，这可能限制其广泛应用。
综上所述，FAPI肽在临床转化过程中面临的主要挑战包括肿瘤与非肿瘤组织摄取的平衡、肿瘤摄取和滞留时间不足、个体差异和特异性、放射性同位素的选择和安全性、临床前和临床研究的局限性、多模态治疗的整合以及成本和可及性等问题。未来研究需深入探索上述挑战，以克服障碍，推动FAPI肽在肿瘤诊疗领域的广泛应用。
五、FAPI肽相关药物研发管线
FAPI（成纤维细胞活化蛋白抑制剂）肽相关药物的研发管线主要集中在以下几个方面：
FAPI-04：FAPI-04是一种基于喹啉结构的放射性药物，具有较高的亲和力和良好的药代动力学特性。研究显示，FAPI-04在多种癌症类型中表现出显著的肿瘤摄取，特别是在乳腺癌和前列腺癌患者中，其摄取量是单体的两倍。在PET/CT成像中，FAPI-04显示出高对比度和低背景信号，这表明它在肿瘤检测和治疗中具有潜在的应用价值。同时FAPI-04通过硫醇基团结合策略增强了肿瘤保留时间，延长了血液循环半衰期，从而提高了肿瘤摄取和治疗效果。
FAPI-02：是FAPI-04的前体药物，虽然在肿瘤积累方面表现良好，但其肿瘤保留时间较短，限制了其在放射性治疗中的应用。
FAPI-01：是早期的FAPI之一，主要由硼酸吡咯类衍生物组成，具有较高的亲和力但特异性较低，且稳定性有限。
FAPI-05：是FAPI-04的衍生物，通过化学修饰提高了肿瘤摄取和保留时间，展现出更优的肿瘤靶向性和治疗效果。
FAPI-21和FAPI-22：这些FAPI变体经多肽修饰后，肿瘤摄取和保留时间得以提升，展现出肿瘤与血液、肝脏、骨髓间显著的对比比率。
FAPI-46和FAPI-45：FAPI-46和FAPI-45在小动物PET显像和生物分布研究中表现出较高的肿瘤摄取率。FAPI-46不仅保留了与FAPI-04和FAPI-2类似的显像对比度，还在多个子代中表现出更高的肿瘤摄取率。
FAPI 四聚体：为了提高肿瘤摄取和保留时间，研究者开发了FAPI四聚体。这些四聚体在体外和体内模型中显示出显著的肿瘤靶向性和更高的放射性药物剂量。
FAPI-74：是一种基于喹啉的放射性示踪剂，已在临床前和临床研究中显示出良好的剂量、生产和安全性特征。目前正在进行优化以提高其在临床试验中的应用。
FAPI-2866：通过二聚化FAPI靶向基团和引入抗体结合基团，FAPI-2866克服了小分子FAPI的快速清除问题，提高了肿瘤摄取和治疗效果。
FAPI-04 PET/CT：68Ga-Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT在多种实体瘤中表现出优异的肿瘤摄取和低背景信号，适用于多种实体瘤的快速成像。
FAPI在核医学中的应用：FAPI在核医学领域的应用广泛，涵盖了PET显像技术以及放射性治疗等多个方面。FAPI-04等FAPI衍生物在PET显像中显示出高灵敏度和特异性，有助于早期诊断、分期、鉴别诊断和预后评估。
综上所述，FAPI肽相关药物的研发管线持续拓展，从早期的硼酸吡咯类衍生物，到新的多肽修饰技术乃至四聚体设计，每一步都在不断优化，旨在进一步提升肿瘤摄取率、延长保留时间并增强治疗效果。这些研究为癌症的诊断和治疗提供了新的方向和希望。
六、FAPI未来发展方向：
1、开发同时靶向FAP和肿瘤细胞表面抗原（如EGFR）的双功能探针，提升诊断和治疗特异性。
2、新型核素探索：⁶⁴Cu（半衰期12.7小时）和²¹²Pb（α核素）标记可能延长作用时间。
3、非肿瘤应用拓展：如心肌纤维化、类风湿关节炎的定量评估。
